La OMS alerta sobre la Resistencia a los antimicrobianos de la Klebsiella pneumoniae hipervirulenta

A principios de 2024, el Sistema mundial de vigilancia y resistencia a los antimicrobianos sobre la presentación de informes de resistencia emergente a los antimicrobianos (GLASS-EAR) emitió una solicitud de información a los puntos focales nacionales de resistencia a los antimicrobianos (AMR) del Sistema mundial de vigilancia y resistencia a los antimicrobianos (GLASS) inscritos en GLASS-AMR (n = 124). El objetivo era evaluar rápidamente la situación mundial actual dada la mayor identificación de aislamientos de Klebsiella pneumoniae (hvKp) hipervirulenta de tipo secuencia (ST) 23 portadores de genes resistentes a los antibióticos carbapenémicos (genes de carbapenemasas) notificados en varios países. La transmisión sostenida documentada de este linaje se ha observado durante varios años y los genes asociados con la resistencia a los antimicrobianos se detectaron en cepas hvKp en los últimos años en varios países.

Un total de 43 de 124 países, territorios y áreas de las seis regiones de la OMS respondieron: África (10); Europa (10); Mediterráneo Oriental (10); Pacífico Occidental (6); América (4); Sudeste Asiático (3). De estos, un total de 16 países y territorios (Argelia, Argentina, Australia, Canadá, Camboya, Región Administrativa Especial de Hong Kong (China), India, Irán, Japón, Omán, Papua Nueva Guinea, Filipinas, Suiza, Tailandia, el Reino Unido de Gran Bretaña e Irlanda del Norte (el Reino Unido) y los Estados Unidos de América) notificaron la presencia de hvKp y 12 notificaron específicamente la presencia de la cepa ST23-K1 (Argelia, Argentina, Australia, Canadá, India, Irán, Japón, Omán, Filipinas, Suiza, Tailandia y el Reino Unido).

La información y el conocimiento sobre los mecanismos que potencian la capacidad de las bacterias para causar la enfermedad son aún incompletos. Se necesitan más investigaciones para desarrollar herramientas de diagnóstico que estén disponibles en países con capacidad limitada de laboratorio y que permitan la identificación rápida de infecciones causadas por cepas hvKp. Es necesario descubrir nuevas alternativas terapéuticas dirigidas no solo al tratamiento de infecciones multirresistentes, sino también a infecciones causadas por variantes hipervirulentas.

Región de África de la OMS 

En la región africana de la OMS, puede haber casos de hvKp, pero aún no se conoce la magnitud del problema. La detección de la ST23 de hvKp que porta genes de resistencia a carbapenémicos o cualquier otro marcador de virulencia o resistencia requiere el uso de métodos moleculares que no se controlan de manera rutinaria en muchos laboratorios de microbiología de la región.

Aunque los datos sobre la resistencia de K. pneumoniae a los carbapenémicos no pueden aplicarse a toda la región debido al número limitado de países que informaron este perfil de resistencia y la cobertura limitada de las pruebas, la resistencia de K. pneumoniae a los carbapenémicos puede ser ya un problema grave en la región africana de la OMS que merece más investigación y requiere fortalecer la capacidad de diagnóstico, las intervenciones de prevención y control de infecciones y el acceso a nuevos agentes terapéuticos.

Región de las Américas de la OMS 

En la Región de las Américas existe una vigilancia consolidada de la RAM, que ha permitido documentar ampliamente la detección de cepas de Klebsiella pneumoniae (Kp) portadoras de genes de resistencia a carbapenémicos. Sin embargo, no existe una vigilancia sistemática que permita la identificación rutinaria de cepas hvKp y permita recolectar información sobre estas cepas.

Los sistemas de salud y los servicios de atención de salud de algunos países de la Región pueden enfrentar desafíos en la implementación de medidas de control de infecciones, así como en la identificación y respuesta adecuada a los casos de infección por HvKp portadores de genes de resistencia a carbapenémicos. La falta de sospecha clínica, detección e implementación de las medidas de control de infecciones indicadas para los casos (precauciones estándar y de contacto, incluido el aislamiento), así como la detección y manejo de personas colonizadas por la bacteria, son algunos de los desafíos a considerar ante un mayor riesgo de propagación de cepas de HvKp portadoras de carbapenemasas en entornos hospitalarios y comunitarios.

Región del Mediterráneo Oriental de la OMS 

Los datos disponibles sobre la prevalencia de hvKp son escasos en la región del Mediterráneo Oriental de la OMS y están documentados únicamente a través de la vigilancia de laboratorio para RAM en centros de atención de salud o estudios epidemiológicos retrospectivos en unos pocos países.

Aunque dos países de la región (Irán y Omán) han informado de la presencia de HvKp desde 2018, se sabe poco sobre el alcance de su difusión o la situación en la mayoría de los países de la región.

En la mayoría de los países, la infraestructura de laboratorio de microbiología y la capacidad para detectar el virus de la hepatitis C (VHC) son limitadas, y en al menos nueve países hay conflictos activos o prolongados u otros contextos frágiles o vulnerables. Para mejorar la vigilancia es necesario aumentar la inversión en la creación de redes de laboratorios, garantizar suministros ininterrumpidos y capacitar adecuadamente al personal de laboratorio. En los entornos frágiles, afectados por conflictos y vulnerables, puede ser necesario aumentar la colaboración con los agentes no estatales. La probabilidad de que el virus de la hepatitis C no se detecte es alta en muchos de estos entornos y, con los importantes movimientos entre los países de la región, las consecuencias clínicas y de salud pública siguen siendo altas.

Región Europea de la OMS 

La resistencia a los antibióticos de cefalosporina de tercera generación en Kp se ha generalizado en la Región Europea de la OMS. Si bien muchos laboratorios europeos realizan regularmente pruebas para caracterizar las bacterias y tienen la capacidad de identificar molecularmente los genes de resistencia a carbapenémicos más frecuentes, la identificación de genes que mejoran la capacidad de las bacterias para causar una enfermedad (virulencia) actualmente no forma parte de los diagnósticos estándar. Dado que la detección de hipervirulencia no forma parte de la microbiología diagnóstica de rutina, el hvKp puede pasar desapercibido, a menos que los médicos que conocen el cuadro clínico sospechen y soliciten que se remitan los aislamientos para una caracterización o secuenciación más detallada. Muchos médicos de los países de la región europea aún no han detectado la presentación clínica y el espectro extendido de la enfermedad del hvKp. Además, un diagnóstico clínico presuntivo dependería de la presentación de las características clínicas típicas de una infección de inicio en la comunidad. Sin embargo, este cuadro clínico puede diferir en pacientes vulnerables en entornos de atención de la salud, lo que probablemente dificulte el diagnóstico clínico del hvKp asociado a la atención de la salud.

Región de Asia Sudoriental de la OMS 

La Región de Asia Sudoriental de la OMS ha documentado la convergencia de genes relacionados con la hipervirulencia y la resistencia a los carbapenémicos, un factor crítico que agrava el desafío de controlar las infecciones causadas por hvKp.

En la India, se han realizado esfuerzos para caracterizar los aislados de Kp desde 2015. El hvKp resistente a carbapenémicos se identificó en la India en 2016 y, posteriormente, se informó su perfil clínico, antibiograma, epidemiología molecular, trayectoria evolutiva y la prevalencia de variantes de hvKp. La convergencia de mecanismos que mejoran la capacidad de las bacterias para causar una enfermedad (virulencia) y la resistencia a los antimicrobianos en K. pneumoniae se ha detectado en varias ocasiones. También se han estudiado los roles de la resistencia y estos genes de virulencia en diferentes tipos de K. pneumoniae.

Sin embargo, en la mayoría de los países de la Región aún no se ha desarrollado una vigilancia sistemática, lo que dificulta el seguimiento eficaz de los niveles de circulación de estas cepas. A pesar del establecimiento de sistemas nacionales de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en varios países, existen importantes lagunas en las capacidades de diagnóstico y epidemiología, que aún están evolucionando. La detección e identificación de cepas de hvKp dependen en gran medida de la capacidad de laboratorio, que varía ampliamente en toda la región. Muchos laboratorios carecen de los recursos necesarios para realizar la secuenciación genómica o analizar marcadores específicos que indiquen hipervirulencia. En consecuencia, es probable que las infecciones asociadas al hvKp no se detecten ni se notifiquen lo suficiente, lo que oculta el verdadero alcance de la amenaza que plantean.

La distinción tradicional entre el hvKp y el Kp clásico se ha vuelto más difícil en la región debido a la cambiante epidemiología del hvKp, que ahora se adquiere con mayor frecuencia en hospitales de pacientes con comorbilidades que en la comunidad. El riesgo de tener una alta prevalencia de la enfermedad también puede aumentar por el aumento de las comorbilidades, especialmente la diabetes, así como por variables contribuyentes como las poblaciones de alta densidad y el acceso inadecuado a una atención médica de alta calidad en la región.

Región del Pacífico Occidental de la OMS

En la región del Pacífico occidental de la OMS, debido a la resistencia generalizada a los antibióticos y a la insuficiencia de medidas para prevenir la infección en diversas zonas, es posible que se hayan producido casos de HvKp que no se han reconocido plenamente. Para identificar cepas de HvKp como la ST23 que poseen genes resistentes a los carbapenémicos u otros rasgos significativos de virulencia o resistencia, es necesario realizar pruebas de diagnóstico mejoradas, que no se emplean habitualmente en los laboratorios de microbiología estándar. Varios Estados miembros de esta región tienen la capacidad de realizar pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos y detectar cepas de Kp con resistencia a los carbapenémicos.

Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) es una bacteria Gram-negativa perteneciente a la familia Enterobacteriaceae. Se encuentra en el medio ambiente (incluido el suelo, las aguas superficiales y los dispositivos médicos), en las membranas mucosas de los mamíferos y, en los seres humanos, coloniza la parte superior de la garganta (nasofaringe) y el tracto gastrointestinal. K. pneumoniae es una de las principales causas de infecciones adquiridas en instituciones de atención de la salud a nivel mundial y se ha considerado un patógeno oportunista, ya que generalmente causa infecciones en individuos hospitalizados o inmunodeprimidos. ¹ Se estima que K. pneumoniae es el agente etiológico de 20-30% de las neumonías nosocomiales en la Región de las Américas y se encuentra entre los tres principales aislados en bacteriemias Gram-negativas intrahospitalarias. K. pneumoniae tiene resistencia natural a la ampicilina, debido a la presencia de un gen que codifica una enzima específica (β-lactamasa). Las cepas clásicas de K. pneumoniae (cKp) pueden causar infecciones graves, incluidas neumonía, infecciones del tracto urinario e infecciones del torrente sanguíneo (bacteriemia) o meningitis, especialmente cuando infectan a personas inmunodeprimidas. ² 

En las últimas décadas, ha habido un aumento en la adquisición de resistencia a una amplia gama de antibióticos por cepas derivadas de la K. pneumoniae clásica. Comúnmente se han identificado dos tipos principales de resistencia a los antibióticos: un mecanismo involucra la expresión de enzimas conocidas como β-lactamasas de espectro extendido (ESBL), que hacen que las bacterias sean resistentes a los siguientes grupos de antibióticos: penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos. El otro mecanismo de resistencia es la expresión de otro tipo de enzimas conocidas como carbapenemasas, que hace que las bacterias sean resistentes a todas las β-lactamas disponibles, otra clasificación de antibióticos que incluye penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos. ² Las cepas de K. pneumoniae que pueden causar infecciones graves en individuos sanos y que se han identificado con mayor frecuencia en los últimos años se consideran hipervirulentas en comparación con las cepas clásicas debido a su capacidad para infectar tanto a individuos sanos como inmunodeprimidos y debido a su mayor tendencia a producir infecciones invasivas.

A nivel mundial, no existe una vigilancia sistemática que permita la identificación rutinaria y la recopilación de información de las cepas de hvKp. La identificación de hvKp es un desafío, dado que está determinada por la capacidad de laboratorio disponible para realizar pruebas de secuenciación genómica o análisis de marcadores específicos que pueden indicar hipervirulencia, por lo que la prevalencia de infecciones asociadas a hvKp puede estar subestimada.

La evaluación del riesgo actual de hvKp a nivel global tiene como objetivo incorporar varios componentes de riesgo, incluidos 1) la aparición y transmisión sostenida de genes de resistencia a carbapenémicos portadores de hvKp, considerando el impacto en la salud pública de la resistencia identificada para los eventos relacionados con la RAM; 2) el riesgo de propagación geográfica; 3) el riesgo de capacidades de control insuficientes con los recursos disponibles; y 4) el riesgo de propagación de la resistencia a otras especies bacterianas a través de elementos genéticos móviles.

El riesgo a nivel global se evalúa como moderado considerando que: 

1. Las infecciones causadas por el virus de la hepatitis B (hvKp) se han producido tradicionalmente en comunidades de determinadas regiones geográficas (Asia) y se asocian a una elevada morbilidad y mortalidad, así como a una elevada patogenicidad y a una limitada disponibilidad de antibióticos. Sin embargo, informes recientes de la región europea de la OMS y del Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) han demostrado la transmisión en entornos sanitarios, y varios estudios de China han informado de grupos de infecciones por el virus de la hepatitis B asociadas a la atención sanitaria, lo que pone de relieve la importancia de adoptar medidas estrictas de prevención y control de infecciones (PCI) al gestionar estos casos en entornos sanitarios. Con la concurrencia de la hipervirulencia y la resistencia a los antibióticos, se espera que haya un mayor riesgo de propagación de estas cepas tanto a nivel comunitario como hospitalario.

2. Al igual que ocurre con otros mecanismos de resistencia, el riesgo de propagación podría aumentar debido a los elevados movimientos de personas (dentro de países y regiones y entre ellos).

3. Existen opciones de tratamiento antimicrobiano muy limitadas para los aislamientos de hvKp resistentes a carbapenémicos y estas cepas tienen la capacidad de generar brotes.

4. La alta capacidad de conjugación de la hvKp resistente a carbapenémicos (CR-hvKp) y el potencial de una mayor diseminación en entornos clínicos; la hvKp ST23 en particular supera a otras bacterias intestinales, lo que facilita la colonización y la propagación.

5. La detección de la aparición de patógenos multirresistentes o ampliamente resistentes requiere sistemas establecidos de vigilancia de resistencia en laboratorio, así como programas eficaces de prevención y control de infecciones en los centros de atención de salud.

6. La falta de capacidad de laboratorio contribuye a restringir el diagnóstico de laboratorio, lo que afecta la sensibilidad de la vigilancia. La mayoría de los países afectados no tienen capacidad para realizar diagnósticos en el ámbito clínico, ya que el diagnóstico de laboratorio de las infecciones por HVKp depende de la disponibilidad de pruebas moleculares.

7. Existe heterogeneidad global en la capacidad de vigilancia de laboratorio para este patógeno; debido a esto, no existe una vigilancia sistemática (detección, seguimiento y notificación) de las infecciones por HvKp en la mayoría de los países o regiones. Los brotes y casos se documentan de manera no sistemática a través de la vigilancia de laboratorio para la resistencia a los antimicrobianos o estudios epidemiológicos retrospectivos, lo que hace que los datos sobre la prevalencia de las infecciones por HvKp sean escasos.

8. La prevención y el control del hvKp resistente a carbapenémicos plantea desafíos importantes porque no ha sido posible establecer el grado de su diseminación en los países de las diferentes regiones y la información sobre este tema es actualmente limitada.

El nivel de confianza en la información disponible y la evaluación de riesgos a nivel mundial es moderado, dados los desafíos de la vigilancia, la falta de información sobre las tasas de pruebas de laboratorio, la capacidad para rastrear y determinar la escala de la transmisión comunitaria, la brecha en los datos disponibles sobre infecciones, hospitalización y la carga general de la enfermedad.